+
Theolair La teofillina è strutturalmente classificato come metilxantina. Si presenta come un bianco, inodore, polvere cristallina con un sapore amaro. teofillina anidro ha il nome chimico 1H-Purine-2,6-dione, 3,7-diidro-1,3-dimetil-, ed è rappresentato dalla seguente formula di struttura: La formula molecolare di teofillina anidra è C 7 H 8 N 4 O 2 con un peso molecolare di 180.17. Theolair compresse contengono 125 mg o 250 mg di teofillina anidra destinati alla somministrazione orale. Theolair compresse contengono anche: biossido di silicio colloidale, lattosio, magnesio stearato e amido pregelatinizzato. Theolair - Farmacologia Clinica Meccanismo di azione: La teofillina ha due azioni distinte nelle vie aeree dei pazienti con ostruzione reversibile: il rilassamento della muscolatura liscia (cioè broncodilatazione) e la soppressione della risposta delle vie aeree a stimoli (vale a dire non-broncodilatatore effetti profilattici). Mentre i meccanismi di azione della teofillina non sono noti con certezza, studi su animali suggeriscono che broncodilatazione è mediata dall'inibizione di due isoenzimi della fosfodiesterasi (PDE III e, in misura minore, PDE IV), mentre non broncodilatatori azioni profilattici sono probabilmente mediata attraverso uno o più differenti meccanismi molecolari, che non comportano l'inibizione della PDE III o antagonismo dei recettori dell'adenosina. Alcuni degli effetti avversi associati con teofillina sembrano essere mediata dalla inibizione della PDE III (ad esempio ipotensione, tachicardia, mal di testa, vomito e) e l'antagonismo del recettore adenosina (ad esempio alterazioni del flusso sanguigno cerebrale). La teofillina aumenta la forza di contrazione dei muscoli del diaframma. Questa azione sembra essere dovuto alla valorizzazione di assorbimento del calcio attraverso un canale adenosina-mediata. Concentrazioni sieriche Effetto di relazione: Broncodilatazione avviene nel range di concentrazione sierica di teofillina di 5-20 mcg / mL. Clinicamente importante miglioramento nel controllo dei sintomi è stata trovata nella maggior parte degli studi per richiedere concentrazioni & gt teofillina picco di siero; 10 mcg / ml, ma i pazienti con malattia lieve possono beneficiare di concentrazioni più basse. A concentrazioni sieriche di teofillina & gt; 20mcg / ml, sia la frequenza e la gravità delle reazioni avverse aumentano. In generale, il mantenimento di concentrazioni sieriche di teofillina picco tra 10 e 15 mcg / mL raggiungerà la maggior parte del potenziale beneficio terapeutico del farmaco, riducendo al minimo il rischio di eventi avversi gravi. farmacocinetica: Panoramica La teofillina è rapidamente e completamente assorbito dopo somministrazione orale in massello di forma di dosaggio orale a rilascio immediato. La teofillina non subisce alcuna eliminazione pre-sistemica apprezzabile, distribuisce liberamente nei tessuti senza grassi ed è ampiamente metabolizzato nel fegato. La farmacocinetica della teofillina variano ampiamente tra i pazienti simili e non possono essere previsti per età, sesso, peso corporeo o altre caratteristiche demografiche. Inoltre, certe malattie concomitanti e alterazioni nella fisiologia normale (vedi tabella I) e la co-somministrazione di altri farmaci (vedi tabella II) possono alterare in modo significativo le caratteristiche farmacocinetiche di teofillina. All'interno di variabilità nel metabolismo è stata riportata anche in alcuni studi, specialmente nei pazienti acuti. Si tratta, quindi, raccomanda che le concentrazioni di siero di teofillina essere misurati frequentemente nei pazienti acuti (ad esempio a intervalli di 24 ore) e periodicamente in pazienti sottoposti a terapia a lungo termine, ad esempio ad intervalli di 6-12 mesi. Più frequenti misurazioni devono essere effettuate in presenza di qualsiasi condizione che possa alterare significativamente la clearance della teofillina (vedi PRECAUZIONI, esami di laboratorio). Tabella I. Media e gamma di clearance totale e l'emivita della teofillina legata all'età e stati fisiologici alterati. &parà; Totale clearance corporea * media (range) e pugnale; & pugnale; (ml / kg / min) Emivita media (Range) e pugnale; & pugnale; (HR) Nota. Oltre ai fattori sopra elencati, la clearance della teofillina è aumentata e l'emivita è diminuito del basso contenuto di carboidrati / diete ricche di proteine, nutrizione parenterale, e il consumo giornaliero di carne cotti alla brace. Una dieta ricca di proteine ad alto contenuto di carboidrati / basso può ridurre la clearance e prolungare l'emivita della teofillina. Assorbimento La teofillina è rapidamente e completamente assorbito dopo somministrazione orale in massello di forma di dosaggio orale a rilascio immediato. Dopo una singola dose di 5 mg / kg negli adulti, una concentrazione sierica di picco di circa 10 mcg / mL (range 5-15 mcg / ml) può essere previsto 1-2 ore dopo la dose. La co-somministrazione di teofillina con il cibo o antiacidi non causa cambiamenti clinicamente significativi nella assorbimento di teofillina da forme di dosaggio a rilascio immediato. Distribuzione Una volta teofillina entra nella circolazione sistemica, circa il 40% è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. teofillina Nessun impegno distribuisce in tutta l'acqua del corpo, ma distribuisce male in grasso corporeo. Il volume apparente di distribuzione di teofillina è approssimativamente 0,45 L / kg (range 0,3-0,7 L / kg) in base al peso corporeo ideale. La teofillina passa liberamente attraverso la placenta, nel latte materno e nel liquido cerebrospinale (CSF). Saliva teofillina Concentrazioni concentrazioni sieriche non legate approssimative, ma non sono affidabili per il monitoraggio di routine o terapeutico a meno che non si utilizzano tecniche speciali. Un aumento del volume di distribuzione della teofillina, dovuto principalmente alla riduzione del legame alle proteine plasmatiche, si verifica nei neonati prematuri, pazienti con cirrosi epatica, acidemia non corretta, gli anziani e nelle donne durante il terzo trimestre di gravidanza. In questi casi, il paziente può mostrare segni di tossicità in totale (+ legati non legato) le concentrazioni sieriche di teofillina nel range terapeutico (10-20 mcg / mL) a causa di concentrazioni elevate di farmaco non legato farmacologicamente attivo. Analogamente, un paziente con ridotta teofillina legame possono avere una concentrazione totale del farmaco sub-terapeutici mentre la concentrazione legato farmacologicamente attivo è nel range terapeutico. Se solo concentrazione totale sierica teofillina viene misurato, ciò può portare ad un aumento della dose inutile e potenzialmente pericoloso. Nei pazienti con ridotta legame con le proteine, la misurazione della concentrazione sierica di teofillina non legato fornisce un mezzo più affidabile di un aggiustamento del dosaggio di misurazione della concentrazione sierica totale teofillina. Generalmente, le concentrazioni di teofillina non legato devono essere mantenute nella gamma di 6-12 mcg / mL. Metabolismo In seguito a somministrazione orale, teofillina non subisce alcuna eliminazione di primo passaggio misurabile. Negli adulti e nei bambini al di là di un anno di età, circa il 90% della dose è metabolizzato a livello epatico. La biotrasformazione avviene tramite demetilazione a 1-metilxantina e 3-metilxantina e idrossilazione ad acido 1,3-dimethyluric. 1-metilxantina è ulteriormente idrossilato, da xantina ossidasi, ad acido 1-methyluric. Circa il 6% di una dose teofillina è N-metilati alla caffeina. La teofillina demetilazione a 3-metilxantina è catalizzata dal citocromo P-450 1A2, mentre citocromi P-450 e P-2E1 450 3A3 catalizzano la idrossilazione ad acido 1,3-dimethyluric. Demetilazione a 1-metilxantina sembra essere catalizzata sia dal citocromo P-450 1A2 del citocromo o strettamente correlati. Nei neonati, la via N-demetilazione è assente mentre la funzione della via idrossilazione è marcatamente carente. L'attività di questi percorsi aumenta lentamente a livelli massimi di un anno di età. Caffeina e 3-metilxantina sono gli unici metaboliti teofillina con attività farmacologica. 3-metilxantina ha circa un decimo l'attività farmacologica delle concentrazioni sieriche di teofillina e negli adulti con funzione renale normale sono & lt; 1 mcg / ml. In pazienti con malattia renale allo stadio terminale, 3-metilxantina può accumularsi a concentrazioni che approssimano la concentrazione teofillina non metabolizzato. le concentrazioni di caffeina sono di solito non rilevabili negli adulti a prescindere dalla funzione renale. Nei neonati, la caffeina può accumularsi a concentrazioni che approssimano la concentrazione di teofillina non metabolizzato e, quindi, esercitare un effetto farmacologico. Entrambe le N-demetilazione e idrossilazione percorsi di teofillina biotrasformazione sono capacità limitate. A causa della grande variabilità interindividuale del tasso di metabolismo teofillina, non linearità di eliminazione può iniziare in alcuni pazienti a concentrazioni & lt sierici di teofillina; 10 mcg / mL. Dal momento che risultati di questa non-linearità in più di variazioni proporzionali delle concentrazioni sierici di teofillina con variazioni del dosaggio, si consiglia di procedere ad aumenti o diminuzioni di dosi in piccoli incrementi al fine di ottenere modifiche desiderate nella concentrazione sierica di teofillina (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, Tabella VI). previsione accurata di dose dipendenza del metabolismo teofillina in pazienti a priori non è possibile, ma i pazienti con tassi molto elevati di liquidazione iniziali (steady-state le concentrazioni cioè basse siero di teofillina al di sopra dosi medie) hanno la maggiore probabilità di vivere grandi cambiamenti nel sierici di teofillina concentrazione in risposta ai cambiamenti Dosaggio. L'escrezione Nei neonati, circa il 50% della dose teofillina viene escreto immodificato nelle urine. Al di là dei primi tre mesi di vita, circa il 10% della dose teofillina viene escreto immodificato nelle urine. Il resto è escreto nelle urine principalmente come 1,3-dimethyluric acida (35-40%), acido 1-methyluric (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%). Dal momento che poco teofillina viene escreto immodificato nelle urine e dal momento che i metaboliti attivi della teofillina (ad esempio caffeina, 3-metilxantina) non si accumulano a livelli clinicamente significativi, anche a fronte di malattia renale allo stadio terminale, aggiustamento di dosaggio per insufficienza renale è necessaria adulti e bambini & gt; 3 mesi di età. Al contrario, la grande frazione della dose di teofillina escreta nelle urine come teofillina invariato e caffeina nei neonati richiede particolare attenzione alla riduzione della dose e frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina nei neonati con ridotta funzionalità renale (vedi AVVERTENZE). Le concentrazioni sieriche allo stato stazionario dopo dosi multiple di teofillina, steady-state si raggiunge in 30-65 ore (in media 40 ore) negli adulti. Allo stato stazionario, su un regime di dosaggio con intervalli di 6 ore, la concentrazione minima media prevista è di circa il 60% della concentrazione media, ipotizzando un teofillina emivita media di 8 ore. La differenza tra il picco e concentrazioni di valle è maggiore nei pazienti con più spazio teofillina rapida. In pazienti con clearance elevata teofillina e emivita di circa 4-5 ore, come i bambini di età 1 a 9 anni, la concentrazione di teofillina attraverso siero può essere solo il 30% di picco con un intervallo di dosaggio di 6 ore. In questi pazienti una formulazione a lento rilascio consentirebbe un intervallo di dosaggio più lungo (8-12 ore) con una differenza di picco / valle più piccolo. Popolazioni speciali (Vedi Tabella I valori per la clearance e tempo di dimezzamento) Geriatrica La clearance della teofillina è diminuito in media del 30% negli anziani sani (& gt; 60 anni) rispetto ai giovani adulti sani. Una grande attenzione alla riduzione del dosaggio e frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina è richiesto nei pazienti anziani (vedi AVVERTENZE). Pediatria La clearance della teofillina è molto basso nei neonati (vedi AVVERTENZE). pallone Teofillina raggiunge valori massimi di un anno di età, rimane relativamente costante fino a circa 9 anni e poi diminuisce lentamente di circa il 50% a valori adulti a circa età 16. escrezione renale della teofillina invariato nei neonati è pari a circa il 50% della dosaggio, rispetto a circa il 10% in bambini di età superiore a tre mesi e negli adulti. Una grande attenzione alla selezione dosaggio e il monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina sono necessari in pazienti pediatrici (vedi AVVERTENZE e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Le differenze di genere di genere nella clearance della teofillina sono relativamente piccole ed è improbabile che essere di rilevanza clinica. Significativa riduzione della clearance della teofillina, tuttavia, è stata riportata nelle donne il 20 giorno del ciclo mestruale e durante il terzo trimestre di gravidanza. differenze Race farmacocinetiche nella clearance della teofillina di razza non sono stati studiati. Insufficienza renale Solo una piccola frazione, ad esempio circa il 10%, della dose somministrata teofillina viene escreto immodificato nelle urine dei bambini superiore a tre mesi di età e adulti. Dal momento che poco teofillina viene escreto immodificato nelle urine e dal momento che i metaboliti attivi della teofillina (ad esempio caffeina, 3-metilxantina) non si accumulano a livelli clinicamente significativi, anche a fronte di malattia renale allo stadio terminale, aggiustamento di dosaggio per insufficienza renale è necessaria adulti e bambini & gt; 3 mesi di età. Al contrario, circa il 50% della dose somministrata teofillina viene escreto immodificato nelle urine nei neonati. Una grande attenzione alla riduzione del dosaggio e frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina sono tenuti nei neonati con ridotta funzionalità renale (vedere AVVERTENZE). Insufficienza epatica La teofillina distanza è diminuita del 50% o più nei pazienti con insufficienza epatica (ad esempio cirrosi, epatite acuta, colestasi). Una grande attenzione alla riduzione della dose e frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina sono necessari in pazienti con ridotta funzionalità epatica (vedere AVVERTENZE). Insufficienza cardiaca congestizia (CHF), la clearance teofillina è diminuita del 50% o più nei pazienti con CHF. Il grado di riduzione del gioco teofillina in pazienti con CHF appare direttamente correlata alla gravità della malattia cardiaca. Poiché la clearance teofillina non dipende dal flusso di sangue al fegato, riduzione del gioco sembra essere dovuto alla funzione di epatociti alterata piuttosto ridotta perfusione. Una grande attenzione alla riduzione della dose e frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina è richiesto nei pazienti con CHF (vedi AVVERTENZE). I fumatori di tabacco e il fumo di marijuana sembra aumentare la clearance della teofillina per induzione delle vie metaboliche. clearance della teofillina ha dimostrato di aumentare di circa il 50% nei giovani fumatori adulti di tabacco e di circa il 80% negli anziani fumatori di tabacco rispetto ai soggetti non fumatori. esposizione al fumo passivo è stato anche dimostrato di aumentare la distanza teofillina fino al 50%. Astinenza da fumo di tabacco per una settimana provoca una riduzione di circa il 40% della clearance teofillina. Una grande attenzione alla riduzione del dosaggio e frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina è richiesto nei pazienti che smettono di fumare (vedi AVVERTENZE). L'uso di gomme alla nicotina ha dimostrato di avere alcun effetto sulla clearance teofillina. Febbre, indipendentemente dalla sua causa di fondo, può diminuire la clearance della teofillina. L'ampiezza e la durata della febbre sembrano essere direttamente correlato al grado di diminuzione della clearance teofillina. Dati precisi mancano, ma una temperatura di 39 & deg; C (102 & deg; F) per almeno 24 ore è probabilmente necessaria per produrre un aumento clinicamente significativo concentrazioni sieriche di teofillina. I bambini con i tassi rapidi di spazio teofillina (vale a dire quelli che richiedono una dose che è sostanzialmente più grande della media [ad esempio & gt; 22 mg / kg / die] per ottenere un picco terapeutica concentrazione sierica di teofillina quando afebrile) possono essere a maggior rischio di effetti tossici dalla ridotta clearance durante la febbre sostenuta. Una grande attenzione alla riduzione del dosaggio e frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina è richiesto nei pazienti con febbre sostenuta (vedi AVVERTENZE). Varie Altri fattori associati con clearance della teofillina diminuzione includono il terzo trimestre di gravidanza, sepsi con insufficienza multiorgano, e l'ipotiroidismo. Una grande attenzione alla riduzione del dosaggio e frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina sono necessari in pazienti affetti da una delle seguenti condizioni (vedi AVVERTENZE). Altri fattori associati ad un aumento della clearance della teofillina sono l'ipertiroidismo e la fibrosi cistica. Studi clinici: Nei pazienti con asma cronica, inclusi i pazienti con asma grave che richiede corticosteroidi per via inalatoria o giorni alterni corticosteroidi per via orale, molti studi clinici hanno dimostrato che la teofillina diminuisce la frequenza e la gravità dei sintomi, tra cui esacerbazioni notturne, e diminuisce l'uso "al bisogno" di via inalatoria beta 2 agonisti. La teofillina è stato anche dimostrato di ridurre la necessità di brevi cicli di prednisone orale giornaliera per alleviare riacutizzazioni di ostruzione delle vie aeree che non rispondono ai broncodilatatori a asmatici. Nei pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO), gli studi clinici hanno dimostrato che la teofillina diminuisce la dispnea, l'intrappolamento dell'aria, il lavoro respiratorio, e migliora la contrattilità della muscolatura diaframmatica con poco o nessun miglioramento nelle misure di funzionalità polmonare. Indicazioni e impiego per Theolair Teofillina è indicato per il trattamento dei sintomi e reversibile ostruzione associati con l'asma cronica e altre malattie polmonari croniche, per esempio enfisema e bronchite cronica. Controindicazioni L'effetto di altri farmaci sulla sierici di teofillina Concentrazione Misure: La maggior parte dei saggi siero di teofillina in uso clinico sono immunodosaggi che sono specifici per la teofillina. Altre xantine quali caffeina, diprofillina e pentossifillina non vengono rilevati tramite questi saggi. Alcuni farmaci (ad esempio cefazolina, cefalotina), tuttavia, possono interferire con alcune tecniche HPLC. Caffeina e xantina metaboliti nei neonati o pazienti con disfunzione renale possono causare la lettura da parte di alcuni metodi di ufficio reagente secco per essere superiore alla concentrazione sierica reale teofillina. Cancerogenesi, mutagenesi e Alterazione della fertilità: studi di cancerogenesi a lungo termine sono stati effettuati nel topo (dosi orali 30-150 mg / kg) e ratti (dosi orali 5-75 mg / kg). I risultati sono in attesa. La teofillina è stato studiato in Ames Salmonella, in vivo e in vitro, citogenetica micronuclei e sistemi di test ovariche di criceto cinese e non ha dimostrato di essere genotossico. In uno studio di 14 settimane di allevamento continuo, teofillina, somministrato a coppie di accoppiamento di B6C3F 1 topi a dosi orali di 120, 270 e 500 mg kg (circa 1,0-3,0 volte la dose in mg / m 2 base) / fertilità, come evidenziato da una diminuzione del numero di cuccioli vivi per cucciolata, diminuisce nel numero medio di cucciolate per coppia fertile, e aumenti il periodo di gestazione, alla dose elevata così come diminuisce la percentuale di cuccioli nati vivi in media e alta dose. In 13 studi di tossicità settimana, teofillina è stato somministrato ai ratti F344 e B6C3F 1 topi a dosi orali di 40-300 mg / kg (circa 2,0 volte la dose umana su base mg / m 2). Alla dose elevata, tossicità sistemica è stata osservata in entrambe le specie, tra cui diminuzione del peso dei testicoli. Gravidanza: CATEGORIA C: Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Inoltre, non ci sono studi teratogenicità nei non-roditori (ad esempio conigli). Teofillina non ha dimostrato di essere teratogeno nel CD-1 topi a dosi orali fino a 400 mg / kg, circa 2,0 volte la dose umana su base mg / m 2 o in CD-1 ratti a dosi orali fino a 260 mg / kg , circa 3,0 volte la dose raccomandata nell'uomo su base mg / m 2. Alla dose di 220 mg / kg, embriotossicità è stata osservata nei ratti in assenza di tossicità materna. Le madri che allattano: La teofillina è escreto nel latte materno e può causare irritabilità o altri segni di tossicità lieve nel lattante umani. La concentrazione di teofillina nel latte materno è circa equivalente alla concentrazione del siero materno. Un bambino ingestione di un litro di latte contenente 10-20 mcg / ml di teofillina al giorno può ottenere, 10-20 mg di teofillina al giorno. effetti avversi gravi nel neonato è improbabile a meno che la madre ha concentrazioni plasmatiche di teofillina tossiche. Uso pediatrico: La teofillina è sicuro ed efficace per le indicazioni approvate in pazienti pediatrici. La dose di teofillina manutenzione deve essere selezionato con cautela nei pazienti pediatrici in quanto il tasso della clearance della teofillina è molto variabile in tutta la fascia d'età dei neonati agli adolescenti (vedi farmacologia clinica tabella I, gli avvisi e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, Tabella V). A causa l'immaturità delle vie metaboliche teofillina nei bambini di età inferiore a un anno, una particolare attenzione alla selezione dosaggio e frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina sono necessari quando la teofillina è stato prescritto per i pazienti pediatrici in questa fascia di età. Uso Geriatric: I pazienti anziani sono a rischio significativamente maggiore di subire gravi tossicità da teofillina rispetto ai pazienti più giovani a causa di farmacocinetica e farmacodinamica cambiamenti associati con l'invecchiamento. clearance della teofillina è ridotta nei pazienti maggiori di 60 anni di età, con conseguente aumento delle concentrazioni sieriche di teofillina in risposta ad una data dose teofillina. Il legame alle proteine può essere diminuita nel risultante anziani in una quota maggiore della concentrazione totale di siero di teofillina in forma non legato farmacologicamente attivo. I pazienti anziani sembrano anche essere più sensibili agli effetti tossici della teofillina dopo sovradosaggio cronica rispetto ai pazienti più giovani. Per questi motivi, la dose massima giornaliera di teofillina in pazienti maggiori di 60 anni normalmente non deve superare i 400 mg / giorno a meno che il paziente continua a essere sintomatico e il picco di stato stazionario concentrazione sierica di teofillina è & lt; 10 mcg / mL ( vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). dosi di teofillina superiore a 400 mg / die devono essere prescritti con cautela nei pazienti anziani. Reazioni avverse Le reazioni avverse associate con teofillina sono generalmente lievi quando le concentrazioni di teofillina picco nel siero sono & lt; 20 mcg / ml e consistono principalmente di effetti avversi caffeina come transitori come nausea, vomito, mal di testa e insonnia. Quando le concentrazioni di teofillina picco sierica superiori a 20 mcg / mL, tuttavia, teofillina produce una vasta gamma di reazioni avverse, tra cui vomito persistente, aritmie cardiache, e convulsioni intrattabili che possono essere letali (vedi SOVRADOSAGGIO). Le transitorie reazioni avverse caffeina come si verificano in circa il 50% dei pazienti, quando si inizia la terapia teofillina a dosaggi superiori a dosi iniziali raccomandate (ad esempio, superiore a 300 mg / die negli adulti e & gt; 12 mg / kg / die nei bambini oltre 1 anno di età). Durante l'inizio della terapia con teofillina, effetti avversi caffeina come possono transitoriamente alterare il comportamento del paziente, soprattutto nei bambini in età scolare, ma questa risposta persiste raramente. L'inizio della terapia teofillina a basse dosi con successiva titolazione lenta ad una dose massima legate all'età predeterminato ridurrà in modo significativo la frequenza di questi effetti transitori (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, Tabella V). In una piccola percentuale di pazienti (& lt; 3% dei bambini e & lt; 10% degli adulti) gli effetti negativi caffeina come persistono durante la terapia di mantenimento, anche a picco delle concentrazioni plasmatiche di teofillina nel range terapeutico (cioè 10-20 mcg / mL ). riduzione della dose può alleviare gli effetti negativi della caffeina-simili in questi pazienti, tuttavia, gli effetti negativi persistenti dovrebbero portare a una rivalutazione della necessità di una terapia continuata teofillina e il potenziale beneficio terapeutico del trattamento alternativo. Altre reazioni avverse che sono state segnalate a concentrazioni & lt sierici di teofillina; 20 mcg / mL includono diarrea, irritabilità, irrequietezza, tremori fini del muscolo scheletrico, e la diuresi transitoria. Nei pazienti con ipossia secondaria a BPCO, tachicardia atriale multifocale e flutter sono stati riportati a concentrazioni sieriche di teofillina & ge; 15 mcg / ml. Ci sono stati alcuni casi isolati di crisi a concentrazioni & lt sierici di teofillina; 20 mcg / ml nei pazienti con una malattia neurologica di base o nei pazienti anziani. Il verificarsi di crisi epilettiche nei pazienti anziani con concentrazioni sieriche di teofillina & lt; 20 mcg / ml può essere secondaria ad una riduzione delle proteine di legame con una conseguente maggiore proporzione della concentrazione totale di siero di teofillina in forma non legato farmacologicamente attivo. Le caratteristiche cliniche dei sequestri riportati in pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina & lt; 20 mcg / ml sono state generalmente più mite rispetto delle crisi associate eccessive concentrazioni di siero di teofillina risultante da una dose eccessiva (vale a dire che sono stati generalmente transitori, spesso si fermava senza terapia anticonvulsivante, e non ha comportato residui neurologici). Tabella IV. Le manifestazioni di tossicità da teofillina. * Percentuale dei pazienti ha riferito con il segno o sintomo sovradosaggio Generale: La cronicità e il modello di teofillina sovradosaggio influenza in modo significativo manifestazioni cliniche di tossicità, la gestione e il risultato. Ci sono due presentazioni comuni: (1) sovradosaggio acuto, ovvero ingestione di una singola grande dose eccessiva (& gt; 10 mg / kg) come avviene nel contesto di un tentativo di suicidio o isolato errore terapeutico, e (2) sovradosaggio cronico, cioè ingestione di dosi ripetute che sono eccessive per la frequenza della clearance teofillina del paziente. Le cause più comuni di sovradosaggio teofillina cronica comprendono errore paziente o la cura nel dosaggio, prescrizione clinico di una dose eccessiva o una dose normale in presenza di fattori noti per diminuire il tasso di clearance della teofillina, e aumentando la dose in risposta ad una esacerbazione dei sintomi senza aver misurato la concentrazione di teofillina nel siero per determinare se un aumento della dose è sicuro. tossicità grave da sovradosaggio teofillina è un evento relativamente raro. In una organizzazione sanitaria, la frequenza dei ricoveri ospedalieri per sovradosaggio cronico della teofillina era di circa 1 per 1000 persone-anno di esposizione. In un altro studio, tra 6000 campioni di sangue ottenuti per la misurazione della concentrazione sierica teofillina, per qualsiasi motivo, di pazienti trattati in un reparto di emergenza, 7% erano nell'intervallo 20-30 mcg / ml e 3% erano & gt; 30 mcg / mL . Circa due terzi dei pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina nel range 20-30 mcg / ml avevano una o più manifestazioni di tossicità, mentre & gt; 90% dei pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina & gt; 30 mcg / mL erano clinicamente intossicato. Allo stesso modo, in altre relazioni, grave tossicità da teofillina è visto principalmente a concentrazioni sieriche & gt; 30 mcg / mL. Diversi studi hanno descritto le manifestazioni cliniche di sovradosaggio teofillina e ha tentato di determinare i fattori che predicono la tossicità pericolosa per la vita. In generale, i pazienti che soffrono di un sovradosaggio acuto sono meno probabilità di avere attacchi epilettici rispetto ai pazienti che hanno sperimentato un sovradosaggio cronico, a meno che il picco di concentrazione sierica di teofillina è & gt; 100 mcg / mL. Dopo un sovradosaggio cronica, crisi epilettiche generalizzate, pericolosa per la vita aritmie cardiache e la morte possono verificarsi in concentrazioni & gt sierici di teofillina; 30 mcg / mL. La gravità della tossicità cronica dopo il sovradosaggio è più fortemente correlato con l'età del paziente rispetto al picco di concentrazione sierica di teofillina; pazienti & gt; 60 anni sono a maggior rischio di tossicità e di mortalità grave dopo un sovradosaggio cronico. Preesistenti o di malattia concomitante può anche aumentare in modo significativo la suscettibilità di un paziente ad una particolare manifestazione tossica, per esempio i pazienti con disturbi neurologici hanno un aumentato rischio di convulsioni e di pazienti con malattie cardiache hanno un aumento del rischio di aritmie cardiache per una data concentrazione sierica di teofillina rispetto ai pazienti senza la malattia di base. La frequenza delle varie manifestazioni riportato sovradosaggio teofillina a seconda della modalità di sovradosaggio sono elencati nella tabella IV. Altre manifestazioni di tossicità da teofillina comprendono aumenti di livelli sierici di calcio, creatina chinasi, mioglobina e conta leucocitaria, diminuzione del fosfato sierico e magnesio, infarto miocardico acuto, e ritenzione urinaria negli uomini con uropatia ostruttiva. Crisi associate concentrazioni sieriche di teofillina & gt; 30 mcg / ml sono spesso resistenti alla terapia anticonvulsivante e possono provocare lesioni cerebrali irreversibili se non rapidamente controllato. La morte per tossicità da teofillina è più spesso secondaria ad arresto cardio-respiratorio e / o encefalopatia ipossico seguente crisi generalizzate prolungati o aritmie cardiache intrattabili causando compromissione emodinamica. Gestione Overdose: Raccomandazioni generali per pazienti con sintomi di teofillina sovradosaggio o siero teofillina concentrazioni & gt; 30 mcg / ml. (Nota: le concentrazioni sieriche di teofillina possono continuare ad aumentare dopo la presentazione del paziente per le cure mediche.) Mentre allo stesso tempo istituire il trattamento, contattare un centro antiveleni regionale per ottenere informazioni aggiornate e consigli sui individuando le raccomandazioni che seguono. Istituire terapia di supporto, compresa la creazione di un accesso venoso, la manutenzione delle vie aeree, e il monitoraggio elettrocardiografico. Trattamento delle crisi a causa delle alte morbilità e mortalità associata a convulsioni teofillina-indotta, il trattamento deve essere rapido ed aggressivo. La terapia anticonvulsivante deve essere iniziata con una benzodiazepina per via endovenosa, per esempio diazepam, con incrementi di 0,1-0,2 mg / kg ogni 1-3 minuti fino a quando i sequestri sono terminati. crisi epilettiche ripetute devono essere trattati con una dose di carico di fenobarbital (20 mg / kg in infusione in 30-60 minuti). segnalazioni di casi di sovradosaggio teofillina negli esseri umani e studi su animali suggeriscono che la fenitoina è inefficace nella terminazione convulsioni teofillina-indotti. Le dosi di benzodiazepine e fenobarbital tenuti a terminare convulsioni teofillina-indotti sono vicino alle dosi che possono causare grave depressione respiratoria o arresto respiratorio; il clinico deve quindi essere pronto a fornire la ventilazione assistita. I pazienti anziani e pazienti con BPCO possono essere più sensibili agli effetti di depressione respiratoria degli anticonvulsivanti. coma o la somministrazione di anestesia generale indotto da barbiturici può essere richiesto di interrompere convulsioni ripetitivi o stato di male epilettico. L'anestesia generale deve essere usato con cautela nei pazienti con overdose di teofillina perché anestetici volatili fluorurati possono sensibilizzare il miocardio alle catecolamine endogene rilasciate da teofillina. Enflurane appare meno probabilità di essere associato a questo effetto di alotano e può, quindi, essere più sicuri. Miorilassanti da solo non dovrebbe essere utilizzato per terminare le crisi dal momento che aboliscono le manifestazioni muscoloscheletriche senza interrompere l'attività di sequestro nel cervello. Necessità di anticipare antiepilettici In pazienti con overdose di teofillina che sono ad alto rischio di crisi epilettiche teofillina-indotti, per esempio i pazienti con sovradosaggi acuti e concentrazioni sieriche di teofillina & gt; 100 mcg / mL o sovradosaggio cronico in pazienti & gt; 60 anni di età con concentrazioni sieriche di teofillina & gt; 30 mcg / mL, la necessità di una terapia anticonvulsivante deve essere anticipato. Un benzodiazepine come il diazepam dovrebbe essere elaborato in una siringa e conservato al letto del paziente e personale medico qualificato per trattare le crisi dovrebbero essere immediatamente disponibili. In pazienti selezionati ad alto rischio di crisi epilettiche teofillina-indotta, occorre tenere in considerazione per la somministrazione della terapia anticonvulsivante profilattica. Situazioni in cui la terapia anticonvulsivante profilattica dovrebbe essere considerata nei pazienti ad alto rischio includono ritardi previsti nella istituire metodi per la rimozione extracorporea di teofillina (ad esempio, il trasferimento di un paziente ad alto rischio da una struttura sanitaria ad un altro per la rimozione extracorporea) e clinici circostanze che interferiscono in modo significativo con gli sforzi per migliorare la clearance della teofillina (ad esempio, un neonato in cui la dialisi non può essere tecnicamente fattibile o un paziente con vomito non risponde alla antiemetici che è in grado di tollerare dosi multiple di carbone attivo per via orale). In studi su animali, la somministrazione profilattica di fenobarbital, ma non fenitoina. Considerazioni generali: Il picco di concentrazione sierica di teofillina allo stato stazionario è funzione della dose, l'intervallo di dosaggio, e la velocità di assorbimento teofillina e la clearance nel singolo paziente. A causa delle differenze individuali marcate nel tasso di spazio teofillina, la dose necessaria per ottenere un picco di concentrazione sierica di teofillina nel 10-20 mcg gamma / ml varia a quattro volte tra i pazienti altrimenti simili, in assenza di fattori noti per alterare gioco teofillina (ad esempio 400 -1600 mg / die negli adulti & lt; 60 anni e 10-36 mg / kg / die nei bambini 1-9 anni). Per una data popolazione non vi è alcuna singola dose di teofillina in grado di fornire entrambe le concentrazioni sieriche sicuro ed efficace per tutti i pazienti. La somministrazione della dose teofillina mediana necessaria a raggiungere una concentrazione sierica di teofillina terapeutico in una data popolazione può causare sia concentrazioni sieriche di teofillina sub-terapeutici o potenzialmente tossiche nei singoli pazienti. Gli incrementi di dose devono essere effettuate solo se la dose precedente è ben tollerato e ad intervalli di non meno di 3 giorni per consentire le concentrazioni sieriche di teofillina per raggiungere il nuovo stato stazionario. Gli operatori sanitari devono istruire i pazienti e care givers di interrompere qualsiasi dosaggio che provoca effetti negativi, di trattenere il farmaco fino a quando questi sintomi sono scomparsi e per poi riprendere il trattamento con un dosaggio più basso in precedenza tollerato (vedi AVVERTENZE). In pazienti acuti, le concentrazioni sieriche di teofillina devono essere monitorati ad intervalli frequenti, per esempio ogni 24 ore. Teofillina distribuisce poco in grasso corporeo, pertanto dose mg / kg deve essere calcolata sulla base del peso corporeo ideale. Tabella V contiene teofillina dosaggio schema di titolazione raccomandata per i pazienti in diverse fasce di età e le circostanze cliniche. Tabella VI contiene le raccomandazioni per la regolazione teofillina dosaggio in base alla concentrazione di teofillina nel siero. L'applicazione di queste raccomandazioni di dosaggio generali ai singoli pazienti deve tener conto delle caratteristiche cliniche uniche di ciascun paziente. In generale, queste raccomandazioni dovrebbero servire come limite superiore per un aggiustamento del dosaggio, al fine di ridurre il rischio di eventi avversi potenzialmente gravi associati ad inattesi grandi aumenti della concentrazione di teofillina nel siero. Una formulazione a lento rilascio in modo affidabile assorbita diminuisce fluttuazioni e permettere più di dosaggio intervalli.
No comments:
Post a Comment